Trombose venosa profunda de membros superiores

Autores:

Ana Paula Rolim Mia Peclat, Especialista em Angiologia pela AMB – SBACV, Mestre em Gastroenterologia pela Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO), Doutorado em andamento em medicina (Radiologia), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Arno von Ristow, Coordenador do Curso de Pós-Graduação de Cirurgia Vascular e Endovascular da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-Rio), Membro da Academia Nacional de Medicina (ANM)

Julio Cesar Peclat de Oliveira, Doutor em Medicina pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Presidente da SBACV Nacional Marcos Arêas Marques, Mestre em Medicina pela Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio), médico dos Serviços de Angiologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto (Uerj) e de Cirurgia Vascular do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle (Unirio)

INTRODUÇÃO

A trombose venosa profunda de membros superiores (TVPMS) representa até 11% de todos os casos de trombose venosa profunda (TVP)1, podendo ocorrer em qualquer uma das veias dos membros superiores e deve ser distinguida da trombose venosa das veias superficiais, ou seja, das veias cefálicas e basílicas1. Normalmente, o processo trombótico envolve mais de um segmento venoso, sendo

as veias subclávias (VSC) as mais frequentemente afetadas e as veias jugulares internas, braquicefálicas e basílicas estão envolvidas em 20 a 30% dos casos2-7.

CLASSIFICAÇÃO

TVPMS primária

A TVPMS primária ou idiopática é rara e ocorre espontaneamente, sem fatores de risco associados5-17 e apesar destes indivíduos não apresentarem fatores de risco aparentes ou doenças subjacentes óbvias,15,16 devemos sempre ficar atentos à possibilidade de neoplasia oculta.

Síndrome de Paget-Schröetter (SPS)

Sir James Paget19,20 foi o primeiro a descrever um caso de flebite gotosa da extremidade superior em 1875, que culminou em trombose espontânea da VSC e von Schröetter21 postulou, em 1884, que esta entidade resultou de danos diretos à veia causada pelo alongamento que ocorreu a partir de tensão muscular (figura 1). O cirurgião inglês Hughes, em 194922, denominou a condição de SPS.

A incidência da SPS é de um a dois casos por 100.000 indivíduos/ano. Os indivíduos afetados são geralmente jovens e saudáveis e a razão sexo masculino:feminino é de aproximadamente 2:119.

A SPS é relativamente comum em atletas que praticam esportes como o beisebol, tênis, softbol, levantamento de pesos, natação, hóquei, artes marciais e basquetebol, em que o esforço repetitivo, e por vezes extenuantes, podem levar à TVPMS23. Alguns trabalhadores manuais são considerados “atletas industriais”, submetendo sua extremidade superior a forças semelhantes, o que aumenta a probabilidade dessa condição19.

Hipoteticamente, a compressão postural intermitente da VSC durante o exercício resulta em microtrauma repetido e lesão da intima do vaso, com ativação da cascata de coagulação17 e formação de tecido cicatricial perivascular com estenose venosa persistente16,19,24. Anatomicamente, a compressão da VSC se dá, usualmente, no local onde já existe um estreitamento congênito do espaço delimitado pela clavícula, a primeira costela, o tendão muscular subclávio e o ligamento subclavicular (figura 2)19, embora casos de compressão da VSC pelo músculo escaleno anterior e constrição da veia axilar pelo músculo peitoral menor também sejam descritos. A presença de costelas cervicais, em geral, não é considerada relevante para o desenvolvimento da síndrome torácica venosa19, 25, 26.

TVPMS secundária

A forma secundária representa até 80% dos casos de TVPMS11 e desenvolve-se em consequência de causas subjacentes, como neoplasias, inserções de cateteres venosos centrais (CVC) ou periféricos e marcapasso8-10,27-28 e está associada a uma maior taxa de mortalidade do que a forma primária12-17. As veias mais comumente envolvidas são a VSC (18-67%) e axilares (5-25%)9.

Devido ao aumento do uso de CVC para administração de medicamentos, derivados sanguíneos e nutrição parenteral, bem como para hemodiálise, a incidência de TVPMS relacionada ao CVC tem aumentado nas últimas décadas e, hoje, representa cerca de 50% dos casos12,16. A escolha da VSC ou jugular interna para acesso vascular não parece afetar o risco de trombose10.

O risco de desenvolver TVP relacionada ao cateter depende do perfil do paciente e de fatores relacionados ao cateter em si (material, posição de sua ponta e história de cateterismo venoso central anterior)10,29-31. Ainda não existem dados que confirmem se a técnica de inserção guiada por ultrassom reduz o risco de TVP, quando comparado a uma técnica guiada por marcos anatômicos29,30.

Embora a taxa seja um pouco menor em comparação com a TVP de membros inferiores (MMII), as trombofilias (hereditárias ou adquiridas) podem ser a etiologia da TVPMS em 34,2 e 55,3% dos casos, respectivamente37.

O câncer é um fator de risco importante associado à TVPMS. Mesmo que o risco trombótico nestes pacientes resulte da presença de CVC, a malignidade ativa em pacientes sem estes dispositivos pode resultar em um risco 18 vezes maior10,30,38-42. Outro fator de risco é a imobilização do membro superior com gesso ou cirurgias ortopédicas no braço42.

Sinais e sintomas de TVPMS

Pacientes acometidos de TVPMS geralmente apresentam edema no braço afetado associado à sensação de desconforto ou dor42-44. Outras manifestações, como cianose, veias dilatadas na cintura escapular (figura 3) ou distensão da veia jugular são encontradas com menos frequência11,42-44.

Uma proporção não negligenciável de TVPMS (33 a 60%) é assintomática ou pode apresentar sinais e sintomas atípicos e, por isso, muitos casos podem passar despercebidos11. A dor localizada no pescoço ou ombro pode sugerir acometimento jugular ou axilar, respectivamente. Parestesia do membro afetado pode ocorrer, assim como febre baixa, mas ambos são observados apenas esporadicamente42-44.

Sinais e sintomas da síndrome do desfiladeiro cérvico-tóraco-braquial (SDCTB)

A lesão venosa causada pela SDCTB é normalmente assintomática antes do aparecimento da trombose e em mais de 90% dos casos,

apresenta predominantemente sintomas neurológicos devido à compressão do plexo braquial. Os sinais relacionados à compressão venosa são raros, porém os mais comuns são edema e cianose do membro superior dependente da posição44-46.

Vários testes e manobras clínicas, como as manobras provocativas de Adson e Wright e o teste de Roos são descritos na literatura, no entanto, embora frequentemente utilizadas, apresentam baixas sensibilidade (73%) e especificidade (53%)43-46. Deve-se salientar ainda que a manobra de Adson não tem valor no diagnóstico de compressão venosa, uma vez que visa detectar compressão dentro do triângulo interescaleno, onde apenas o nervo braquial e a artéria subclávia são avaliados43.

Tendo em vista essas limitações, exames complementares, como eco Doppler colorido (EDC), angiorressonância nuclear magnética (ARNM), angiotomografia computadorizada (ATC) e venografia com contraste, para avaliação da compressão das estruturas vasculares durante manobras posturais, são fundamentais para estabelecer o diagnóstico44. A confirmação da compressão venosa não implica necessariamente em uma síndrome clinicamente relevante, uma vez que este achado também é frequente em indivíduos assintomáticos44.

COMPLICAÇÕES

Embolia pulmonar (EP)

A incidência real de EP (figura 4) resultante da TVPMS é desconhecida, pois os estudos dessa complicação diferem em relação ao desenho, população investigada (TVPMS primária ou secundária) e critérios aplicados para o seu diagnóstico (evento sintomático ou triagem de rotina). Porém, a maioria relata taxas de EP sintomática entre 3 e 12%12,14,16, um número menor em comparação à TVP de MMII, que varia entre 16 e 29%12.

Portadores TVPMS associado ao CVC têm risco particular de desenvolver EP13,14. Síndrome pós-trombótica (SPT)

A SPT é uma complicação crônica da TVPMS, podendo levar à incapacidade funcional e queda na qualidade de vida, em particular quando ocorre no membro dominante47. Sua prevalência varia de 7 a 46% e parece ocorrer com menos frequência na TVP associada a cateter47. Os sinais e sintomas incluem edema, dor ou sensação de peso do braço afetado, fadiga ao esforço, impotência funcional e veias colaterais dilatadas na região do ombro. A SPT grave, resultando em ulceração da pele, é muito rara47,48.

Síndrome de veia cava superior (SVCS)

A SVCS pode resultar da propagação proximal do trombo e aumento de pressão venosa na cabeça, pescoço e extremidade superior. Seus sinais e sintomas mais comuns são a taquicardia sinusal, edema facial, vertigem, distúrbios de visão e dispneia42.

Recorrência

O risco de recorrência da TVPMS é de cerca de 9%, podendo duplicar em pacientes com câncer e, particularmente, naqueles com CVC12,42.

Mortalidade

A forma primária, especialmente quando relacionada aos esforços, ocorre tipicamente em jovens saudáveis, enquanto indivíduos com a forma secundária têm frequentemente idade avançada e comorbidades. Portanto, este último grupo tem um prognóstico pior, sendo o câncer a principal causa de morte42.

No registro RIETE, a mortalidade em três meses em pacientes com TVPMS foi de 11%, maior do que em pacientes com TVP de MMII, que foi de 7%. O subgrupo de pacientes com TVPMS associada à malignidade tem prognóstico pior, com taxa de mortalidade de 16% e se associado a acesso venoso central, de 28%12.

Exames complementares

Os sinais e sintomas da TVPMS são inespecíficos, portanto, o uso de exame complementares para confirmar ou excluir a TVPMS é obrigatório10,49-51.

D-dímero (DD)

O DD é um teste de exclusão diagnóstica, com alta sensibilidade, baixa especificidade e alto valor preditivo negativo. Porém, devido à alta prevalência de câncer nesses pacientes, a utilidade do DD é limitada48,49.

Ultrassonografia com compressão (USGC)

Apesar de algumas limitações, a USGC hoje é considerada o exame de imagem de escolha na suspeita de TVPMS, uma vez que é um método não invasivo, relativamente barato e sem exposição à radiação ou meio de contraste, podendo ser repetido de forma seriada52,53.

Peculiaridades anatômicas do sistema venoso profundo dos membros superiores podem influenciar a sua acurácia no diagnóstico, como por exemplo, a capacidade de avaliação da imagem e compressão no terço médio da VSC dificultada pelo segmento sobrejacente da clavícula52,53. Um exame completo deve incluir a USGC (plano transversal) das veias jugular interna, axilar, braquial e subclávia distal à clavícula. As veias cefálicas e basílicas em sua confluência com o sistema venoso profundo também devem ser avaliadas. A trombose é caracterizada pela incompleta compressibilidade do segmento venoso examinado.

O exame da VSC proximal e braquicefálicas pelo EDC pode ser útil para avaliar a sua perviedade52,53, porém requer uma abordagem supraclavicular e pode exigir o uso de um transdutor específico. A conversão unilateral do padrão de fluxo bifásico normal em um sinal de fluxo contínuo não pulsátil sugere obstrução venosa central52,53.

Outros exames de imagem

Até o momento, a ANRM e a ATC (figura 5) devem ser consideradas como métodos suplementares a serem realizados em caso de resultados duvidosos ou negativos da USGC, apesar da alta suspeita clínica54,55. As vantagens desses exames incluem a visualização das veias torácicas centrais, bem como a possibilidade de diagnósticos alternativos, em particular a compressão venosa por crescimento tumoral local10,15,16.

Pesquisa de trombofilias genéticas ou adquiridas Trombofilias genéticas

Como a maioria dos episódios de TVPMS está relacionado ao esforço físico, câncer ou presença de CVC, a pesquisa de trombofilias

genéticas raramente afetará o seu manejo clínico. Além disso, como o risco global de recorrência é baixo e os dados relativos ao benefício de uma anticoagulação prolongada são falhos, atualmente não há base científica para o seu rastreamento sistemático28,31,43,69.

Trombofilias adquiridas

Com base no benefício documentado da anticoagulação a longo prazo em pacientes com síndrome anticorpo antifosfolipídeo e TEV, o rastreamento de anticoagulante lúpico, anticardiolipina IgM e IgG e anti-β2-glicoproteína I IgM e IgG também pode ser considerado em pacientes com TVPMS associada à trombose arterial ou mulheres com história de perda gestacional recorrente, por exemplo56.

Pesquisa de neoplasia oculta

Tendo em vista o risco potencial de neoplasias ocultas subjacentes, alguns pacientes com a forma primária devem ser submetidos ao seu rastreamento. A triagem deve ser realizada de acordo com as recomendações para pacientes com TVP de MMII, incluindo anamnese e exame físico, análise laboratorial de rotina, USG abdominal, telerradiografia de tórax e exames específicos para idade e sexo. Deve-se ressaltar que não se sabe se o rastreamento de neoplasia oculta em pacientes com TEV, reduzirá a sua morbimortalidade57.

TRATAMENTO

Terapia anticoagulante

O paciente com TVPMS necessita de terapia anticoagulante para alívio dos sinais e sintomas, prevenção de progressão e diminuição de recorrência, risco de EP e SPT15.

As diretrizes atuais recomendam o tratamento inicial com heparina de baixo peso molecular (HBPM), heparina não fracionada (HNF) ou fondaparinux, por pelo menos cinco dias, seguida por antagonistas de vitamina K (AVK), mantendo o INR entre 2 e 3, por pelo menos três meses58-62. A HNF é recomendada em pacientes com insuficiência renal em estágios avançados ou para aqueles tratados com trombólise direcionada por cateter (TDC). A extensão para além de três meses geralmente não é recomendada após um primeiro episódio de TVPMS não associada ao câncer60.

O tratamento de pacientes com câncer ativo é particularmente desafiador, já que estes têm aumento do risco de recorrência e de hemorragia10,58-60. A anticoagulação deve ser mantida enquanto o câncer permanecer ativo e se o evento trombótico não estiver relacionado ao CVC, mas sempre avaliando o risco de hemorragia durante o tratamento.

Nos pacientes com TVPMS associada à presença de CVC, com ou sem câncer, a anticoagulação pode ser interrompida após três meses, se esse for removido58-60, caso não seja, a anticoagulação deve ser mantida enquanto este permanecer funcionante10,58-60. O momento ideal para a sua remoção ainda não foi estabelecido, mas é geralmente apropriado três a cinco dias após o início da anticoagulação58-61.

Embora não haja evidências para a anticoagulação por tempo indeterminado após o primeiro episódio não provocado, esta conduta pode ser considerada no caso de recorrência9,58-61.

Outras abordagens terapêuticas Anticoagulantes orais diretos (DOACs)

Os DOACs têm sido amplamente utilizados no tratamento do TEV, pois em ensaios clínicos randomizados, são mais seguros e tão eficazes quanto ao tratamento tradicional com droga parenteral e AVK. Apesar da vasta evidência do seu uso no tratamento da TVP de MMII, ainda não existem dados robustos para seu uso na TVPMS63,64.

Tratamento fisioterapêutico

O tratamento fisioterapêutico pode reduzir os sintomas da SDCTB arterial ou neurológica, mas não há evidências para apoiar essa abordagem em pacientes com a forma venosa.

Tratamento intervencionista Trombólise

Algumas diretrizes sugerem a anticoagulação isoladamente, enquanto outras consideram a possibilidade de intervenção cirúrgica em casos selecionados.

O Fórum Venoso Americano sugere que pacientes com TVPMS associada à SDCTB devem ser tratados com TDC seguida de descompressão cirúrgica. No entanto, salienta que deve ser feita a anticoagulação em todos os pacientes, independente da intervenção cirúrgica, com HBPM associada à AVK, inibidor oral direto da trombina (dabigatrana) ou inibidores orais diretos do fator Xa (rivaroxabana e apixabana)62.

As diretrizes para profilaxia e tratamento do TEV do Colégio Americano de Pneumologia suportam apenas tratamento conservador com anticoagulação e recomenda contra a trombólise. No entanto, destaca a ausência de ensaios clínicos randomizados e que as recomendações se baseiam em evidências de estudos realizados em TVP de MMII e conhecimento da história natural da TVPMS58,59,61.

Embora a TVPMS historicamente é pouco associada a SPT, resultados de estudos mais recentes contradizem este conceito. Em 2004, uma análise de um registro de TEV dos EUA relatou que a TVPMS estava associada à SPT em 25 a 77% dos casos58-61. A remoção precoce do trombo por TDC e a consequente restauração da perviedade venosa visam reduzir o risco de SPT e reduzir a recorrência do TEV, embora não haja dados disponíveis para confirmar essa hipótese16.

A TDC isolada ou em combinação com descompressão cirúrgica e/ou angioplastia transluminal percutânea, com ou sem implante de stent na VSC para a restauração da perviedade venosa, pode ser considerada em pacientes selecionados, com sinais e sintomas graves e baixo risco de sangramento58-61. Uma vez que a SPT grave quase nunca é observada após o tratamento conservador da TVPMS primária, ainda não está claro até que ponto os pacientes podem se beneficiar, em longo prazo, da TDC58-61.

A figura 6 ilustra um caso de uma TVPMS de esforço à esquerda, sintomática. Inicialmente, foi realizada infusão de rt-PA pela veia basílica ipsilateral, com sucesso. No dia seguinte, pela mesma via, foi realizada angioplastia venosa, com resultado precário, devido à compressão. Permaneceu anticoagulada por um mês e como persistiam sintomas neurológicos e edema, foi realizada ressecção transaxilar da 1ª costela, seguida de nova angioplastia venosa, com excelente resultado de longo prazo.

A trombólise farmacomecânica é definida como TDC combinada com uma intervenção com cateter mecânico, como por exemplo, a trombectomia com o sistema AngioJet® ou a trombólise assistida por ultrassom com o sistema endovascular EkoSonic®. O ultrassom por si só não pode dissolver o trombo, mas facilita a TDC desagregando a fibrina, aumentando a permeabilidade do trombo e dispersando a droga trombolítica através de efeitos acústicos de microstreaming. Em comparação com a TDC isolada, a trombólise farmacomecânica pode reduzir o tempo de infusão trombolítica, a duração e os custos da internação hospitalar58-61.

Tratamento cirúrgico

Na ausência de SDCTB, a terapia cirúrgica, incluindo trombectomia e derivação venosa, deve ser reservada para casos refratários, pois esses procedimentos são invasivos, com riscos inerentes à cirurgia e anestesia, e podem ser complicados por lesão no nervo frênico ou plexo braquial, fístula linfática e hemopneumotórax.

Filtro de veia cava superior (FVCS)

O implante de FVCS pode ser considerado nos pacientes com contraindicações à anticoagulação ou recorrência da TVP, apesar desta58,59. O seu benefício deve ser pesado contra os riscos, como o deslocamento e trombose58,59.

Síndrome de Paget-Schröetter

A abordagem que combina TDC, angioplastia com ou sem colocação de stent e descompressão cirúrgica precoce ou tardia é o padrão atual de tratamento da SPS58-61. A descompressão cirúrgica geralmente envolve ressecção de partes da clavícula e da primeira

costela16,19,24 e pode ser considerada em pacientes sintomáticos com falha de tratamento clínico e confirmação de compressão venosa na saída torácica73. O momento ideal para a descompressão, imediatamente ou um a três meses após a TDC, permanece controverso. Em pacientes tratados com TDC, sem descompressão cirúrgica precoce, a indicação para cirurgia deve ser avaliada de um a três meses após o procedimento. Se os sinais e sintomas de obstrução venosa persistirem e existir evidência de estenose residual da VSC, a descompressão cirúrgica é justificada. Também permanece controverso se a angioplastia deve ser realizada rotineiramente nos casos em que a estenose venosa residual persiste após a descompressão cirúrgica.

O implante de stent em VSC sem descompressão cirúrgica não é recomendado, por causa do risco de fratura e reoclusão (figura 7)58-61.

Terapia de compressão

A eficácia da terapia de compressão, a fim de prevenir a SPT, não é clara e esta modalidade de tratamento, portanto, não é geralmente recomendada58-61. O uso de faixas elásticas ou luvas de compressão é sugerida apenas para pacientes com sintomas persistentes da SPT55.

Profilaxia da TVPMS em pacientes com CVC

A diretriz do Colégio Americano de Pneumologia não recomenda o uso de anticoagulantes para profilaxia primária de TVPMS em pacientes com CVC, com ou sem câncer58,59,61.

MENSAGENS FINAIS

A TVPMS secundária tem maior taxa de mortalidade quando comparada à forma primária, especialmente quando associada à neoplasia. Apesar de menos frequentes que nas TVP de MMII, a EP e a SPT podem ocorrer em até 12 e 46% dos casos, respectivamente.

Os exames complementares (laboratoriais ou de imagem) para o diagnóstico da TVPMS devem ser solicitados seguindo o mesmo racional das TVP de MMII.

As diretrizes atuais recomendam, na maioria dos casos, o tratamento conservador com anticoagulantes parenterais e/ou orais, porém, em

casos selecionados da SPS, o tratamento intervencionista, com TDC associado ou não à cirurgia descompressiva e/ou angioplastia transluminal percutânea com ou sem implante de stent, parece trazer benefícios ao paciente a curto e longo prazo.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Joffe HV, Kucher N, Tapson VF, Goldhaber SZ. Upper extremity deep vein thrombosis: a prospective registry of 592 patients. Circulation.

2004;110:1605–1611.

• Bernardi E, Pesavento R, Prandoni P. Upper extremity deep venous thrombosis. Semin Thromb Hemost. 2006;32:729–736.

• Prandoni P, Polistena P, Bernardi E, et al. Upper-extremity deep vein thrombosis. Risk factors, diagnosis, and complications. Arch Intern Med. 1997;157:57–62.
• Lechner D, Wiener C, Weltermann A, Eischer L, Eichinger S, Kyrle PA. Comparison between idiopathic deep vein thrombosis of the

upper and lower extremity regarding risk factors and recurrence. J Thromb Haemost. 2008;6:1269–1274.

• Persson LM, Arnhjort T, Larfars G, Rosfors S. Hemodynamic and morphologic evaluation of sequelae of primary upper extremity deep venous thromboses treated with anticoagulation. J Vasc Surg. 2006;43:1230–1235.
• Ascher E, Salles-Cunha S, Hingorani A. Morbidity and mortality associated with internal jugular vein thromboses. Vasc Endovasc Surg.

2005;39:335–339.

• Heron E, Lozinguez O, Emmerich J, Laurian C, Fiessinger JN. Long-term sequelae of spontaneous axillary-subclavian venous thrombosis. Ann Intern Med. 1999;131:510–513.
• Winters JP, Callas PW, Cushman M. Central venous catheters and upper extremity deep vein thrombosis in medical inpatients: the

medical inpatients and thrombosis (MITH) study. J Thromb Haemost. 2015;13:2155–2160.

• Saseedharan S, Bhargava S. Upper extremity deep vein thrombosis. Int J Crit Illn Inj Sci. 2012;2:21–26.

1. Sivakumar SP, Anderson DR, Couban S. Catheter associated thrombosis in patients with malignancy. J Clin Oncol. 2009;27:4858– 4864.
2. Sajid MS, Ahmed N, Desai M, Baker D, Hamilton G: Upper limb deep vein thrombosis: a literature review to streamline the protocol for

management. Acta Haematol. 2007;118:10–8.

1. Munoz FJ, Mismetti P, Poggio R, et al. Clinical outcome of patients with upper extremity deep vein thrombosis: results from the RIETE Registry. Chest. 2008;133:143–148
2. Monreal M, Lafoz E, Ruiz J, Valls R, Alastrue A. Upper extremity deep venous thrombosis and pulmonary embolism. A prospective study. Chest.1991; 99: 280–283.
3. Kooij JD, van der Zant FM, van Beek EJ, Reekers JA. Pulmonary embolism in deep venous thrombosis of the upper extremity: more often in catheter-related thrombosis. Neth J Med. 1997;50:238–242.
4. Bernardi E, Pesavento R, Prandoni P. Upper extremity deep venous thrombosis. Semin Thromb Hemost. 2006;32:729–736.

1. Joffe HV, Goldhaber SZ. Upper-extremity deep vein thrombosis. Circulation. 2002;106:1874–1880.
2. Flinterman LE, Van Der Meer FJ, Rosendaal FR, Doggen CJ. Current perspective of venous thrombosis in the upper extremity. J Thromb Haemost. 2008;6:1262–1266.
3. Illig KA, Doyle AJ. Paget-Schröetter syndrome: a comprehensive review. J Vasc Surg. 2010;51:1538–1547.
4. Paget J. Clinical lectures and essays. London: Longmans, Green & Co, 1875
5. von Schröetter L. Erkrankungen der Gefasse, in Nathnagel Handbuch der Pathologie und Therapie. Wein: Holder, 1884.

• Hughes ES. Venous obstruction in upper extremity. Br J Surg. 1948; 36:155-63.

• DeFelice GS, Paletta Jr GA, Phillips BB, Wright RW. Effort thrombosis in the elite throwing athlete. Am J Sports Med. 2002;30:708-712.

• Thompson RW, Schneider PA, Nelken NA, Skioldebrand CG, Stoney RJ. Circumferential venolysis and paraclavicular thoracic outlet decompression for ‘effort thrombosis’ of the subclavian vein. J Vasc Surg. 1992;16:723–732.
• Sanders RJ, Rao NM. Pectoralis minor obstruction of the axillary vein: report of six patients. J Vasc Surg 2007; 45: 1206–1211.

• Jamieson CW. Venous complications of the thoracic outlet syndrome. Eur J Vasc Surg. 1987;1:1–3.

• Van Rooden CJ, Molhoek SG, Rosendaal FR, Schalij MJ, Meinders AE, Huisman MV. Incidence and risk factors of early venous thrombosis associated with permanent pacemaker leads. J Cardiovasc Electrophysiol. 2004;15:1258–1262.
• Da Costa SS, Scalabrini Neto A, Costa R, Caldas JG, Martinelli Filho M: Incidence and risk factors of upper extremity deep vein lesions after permanent transvenous pacemaker implant: a 6-month follow-up prospective study. Pacing Clin Electrophysiol. 2002;25:1301–6.
• Verso M, Agnelli G, Kamphuisen PW, et al. Risk factors for upper limb deep vein thrombosis associated with the use of central vein catheter in cancer patients. Intern Emerg Med 2008; 3: 117–122.
• Van Rooden CJ, Rosendaal FR, Barge RM, et al. Central venous catheter related thrombosis in haematology patients and prediction of risk by screening with Doppler-ultrasound. Br J Haematol. 2003;123:507–512.
• Verso M, Agnelli G. Venous thromboembolism associated with long-term use of central venous catheters in cancer patients. J Clin Oncol 2003; 21: 3665–3675.
• van Rooden CJ, Rosendaal FR, Meinders AE, van Oostayen JA, van Der Meer FJ, Huisman MV. The contribution of factor V Leiden and prothrombin G20210A mutation to the risk of central venous catheter-related thrombosis. Haematologica. 2004;89:201–206.

• Linnemann B, Meister F, Schwonberg J, Schindewolf M, Zgouras D, Lindhoff-Last E. Hereditary and acquired thrombophilia in patients with upper extremity deep vein thrombosis. Results from the MAISTHRO registry. Thromb Haemost. 2008;100:440–446.
• Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Old and new risk factors for upper extremity deep venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2005;3:2471–2478.
• Martinelli I, Battaglioli T, Bucciarelli P, Passamonti SM, Mannucci PM. Risk factors and recurrence rate of primary deep vein thrombosis of the upper extremities. Circulation. 2004;110:566–570.
• Vaya A, Martinez TM, Romagnoli M, Lopez M, Ricart A, Corella D. Lack of association between hemorheological alterations and upper- extremity deep vein thrombosis. Clin Hemorheol Microcirc. 2009;41:279–285.
• Flinterman LE, van Hylckama Vlieg A, Rosendaal FR, Doggen CJ. Recurrent thrombosis and survival after a first venous thrombosis of

the upper extremity. Circulation. 2008;118:1366–1372.

• Rodrigues CA, Ferrarotto R, Filho RK, Novis YA, Hoff PM. Venous thromboembolism and cancer: a systematic review. J Thromb Thrombolysis. 2010;30:67–78.
• Tesselaar ME, Ouwerkerk J, Nooy MA, Rosendaal FR, Osanto S. Risk factors for catheter-related thrombosis in cancer patients. Eur J Cancer. 2004;40:2253–2259.
• Zangari M, Fink LM, Elice F, Zhan F, Adcock DM, Tricot GJ. Thrombotic events in patients with cancer receiving antiangiogenesis agents. J Clin Oncol. 2009;27:4865–4873.
• Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B, et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA. 2008;299:914–924.
• Kucher N: Clinical practice. Deep-vein thrombosis of the upper extremities. N Engl J Med 2011; 364: 861–9.

• Grant JD, Stevens SM, Woller SC, et al. Diagnosis and management of upper extremity deep vein thrombosis in adults. JTH.

2012;108:1097–108.

• Joffe HV, Goldhaber SZ. Upper-extremity deep vein thrombosis. Circulation. 2002;106:1874–80.

• Vanti C, Natalini L, Romeo A, Tosarelli D, Pillastrini P. Conservative treatment of thoracic outlet syndrome. A review of the literature.

Eura Medicophys. 2007;43:55–70.

• Demondion X, Herbinet P, Van Sint JS, Boutry N, Chantelot C, Cotten A. Imaging assessment of thoracic outlet syndrome.

Radiographics. 2006;26:1735–1750.

• Kahn SR, Elman EA, Bornais C, Blostein M, Wells PS. Postthrombotic syndrome, functional disability and quality of life after upper extremity deep venous thrombosis in adults. Thromb Haemost 2005;93:499–502. 53
• Baarslag HJ, Koopman MM, Hutten BA, et al. Long-term follow-up of patients with suspected deep vein thrombosis of the upper

extremity: survival, risk factors and post- thrombotic syndrome. Eur J Intern Med. 2004;15:503–507.

• Di Nisio M, van Sluis GL, Bossuyt PM, Buller HR, Porreca E, Rutjes AW. Accuracy of diagnostic tests for clinically suspected upper extremity deep vein thrombosis: a systematic review. J Thromb Haemost. 2010;8:684–692.
• Merminod T, Pellicciotta S, Bounameaux H. Limited usefulness of D-dimer in suspected deep vein thrombosis of the upper extremities.

Blood Coagul Fibrinolysis. 2006;17:225–226.

• Kleinjan A, Di Nisio M, Beyer-Westendorf J, et al, Safety and feasibility of a diagnostic algorithm combining clinical probability, d-dimer testing, and ultrasonography for suspected upper extremity deep venous thrombosis: a prospective management study. Ann Intern Med. 2014;160(7):451-7.
• Oliver MA. Doppler color flow imaging. In: Talbot SR, Oliver MA, eds. Techniques of Venous Imaging. Pasadena, Calif: Appleton Davies

Inc; 1992: 119-123, 129-130.

• Chin EE, Zimmerman PT, Grant EG. Sonographic evaluation of upper extremity deep venous thrombosis. J Ultrasound Med.

2005;24:829–838.

• Hartnell GG, Hughes LA, Finn JP, Longmaid HE III. Magnetic resonance angiography of the central chest veins. A new gold standard?

Chest. 1995;107:1053–1057

• Heil J, Miesbach W, Vogl T, Bechstein WO, Reinisch A. Deep vein thrombosis of the upper extremity: a systematic review. Deutsches Aerzteblatt Online 2017. doi:10.3238/arztebl.2017.0244
• Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GR. The management of thrombosis in the antiphospholipid-

antibody syndrome. N Engl J Med. 1995;332:993–997.

• Carrier M, Le Gal G, Wells PS, Fergusson D, Ramsay T, Rodger MA. Systematic review: the Trousseau syndrome revisited: should we screen extensively for cancer in patients with venous thromboembolism? Ann Intern Med 2008; 149: 323–333.
• Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, at al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9thedition: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141:e419S– e494S.
• Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 suppl):454S–545S.
• Louzada ML, Majeed H, Wells PS. Efficacy of low molecular weight heparin versus vitamin K antagonists for long term treatment of cancer associated venous thromboembolism in adults: a systematic review of randomized controlled trials. Thromb Res. 2009;123:837– 844.
• Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest.

2016;49(2):315–352.

• Calero AT, Illig KA, Axillo-subclavian venous thrombosis in the setting of thoracic outlet syndrome, in: P. Gloviczki (Ed.), Handbook of Venous and Lymphatic Disorders: Guidelines of the American Venous Forum, CRC Press, 2017, pp. 309–316.
• Montiel FS, Ghazvinian R, Gottsater A, Elf J. Treatment with direct oral anticoagulants in patients with upper extremity deep vein thrombosis. Thromb J. 2017;15:26.
• Sardar P, Chatterjee S, Lavie CJ, et al. Risk of major bleeding in different indications for new oral anticoagulants: insights from a meta- analysis of approved dosages from 50 randomized trials. Int J Cardiol. 2015;179:279–287.